تیم مردان سیاه پوش آنقدر گسترش یافته تا سرتاسر جهان را پوشش دهد اما دنیا پر از مشکل شده و محافظت از آن کار سخت‌تری شده است. حال با این اوصاف، مامور اچ پیراسته و خوش‌پوش (کریس همسورث) به همراه ماموری تازه‌کار اما فوق‌العاده مصمم یعنی ام (تسا تامپسون) با یکدیگر تیم تشکیل داده‌اند؛ یک زوج بسیار عجیب که احتمال موفق شدن آنها در کنار هم خیلی کم است.